乳腺
乳癌におけるサブタイプと染色体異常の関連
- 演 者：
- 徳永 えり子
- 所属機関：
- 九州大 院 九州連携臨床腫瘍学
背景:乳癌における染色体異常の頻度や生物学的意義はサブタイプによって異なると考えられる。 対象・方法:浸潤性乳癌363例において、癌抑制遺伝子BRCA1, BRCA2, TP53, RB1, PTEN , INPP4B の遺伝子座のヘテロ接合性の欠失（Loss of heterozygosity ;LOH)を自動シークエンサーによるフラグメント解析で評価した。また、全ゲノムの染色体不安定性をSNP-CGHで評価した。 結果:評価可能症例での癌抑制遺伝子座のLOHの頻度は、BRCA1 113/302 (37.4%), BRCA2 96/282 (34.0%), TP53 159/278 (57.1%), RB1112/267 (41.9%), PTEN 76/295 (25.8%),INPP4B 43/239 (18.0%)だった。LOHの頻度はホルモン受容体(HR)陽性/HER2陰性群で最も低く、HER2 陽性、triple negative (TN)群で高かった。これらの癌抑制遺伝子座にLOHを認める症例では、核グレードが高く、ER陰性、PR陰性が有意に多かった。INPP4B遺伝子座のLOHはTNサブタイプと有意に相関していた。これらの癌抑制遺伝子座のLOHと予後との関連はサブタイプによって異なっていた。特にBRCA1とTP53遺伝子座の両方にLOHを認める症例では、悪性度が高く、染色体不安定性が高度で、予後も不良であった。サブタイプ別では、HR陽性/HER2陰性サブタイプではBRCA1,TP53, INPP4B遺伝子座にLOHを認める症例では有意に予後不良であったが、ほかのサブタイプでは各遺伝子座のLOHの有無と予後に有意な相関は認められなかった。また、TNサブタイプの多くは高度の染色体不安定性を示したが、非常に予後不良であったTN症例の中に染色体異常をほとんど示さないものがあり、claudin lowタイプとの関連が示唆された。結語:乳癌において、主要な癌抑制遺伝子座のLOHの頻度や染色体異常の程度とその生物学的意義はサブタイプによって異なることが示された。癌抑制遺伝子の中でもBRCA1,TP53両遺伝子座のLOHが最も染色体不安定性と関連していると考えられる。
非限局型DCISに対するMRI-guided quadrantectomyの治療成績
- 演 者：
- 榊原 雅裕
- 所属機関：
- 千葉大学大学院 臓器制御外科
非限局型のDCISに対する外科的マネージメントは、インプラントや自家組織を用いた再建手術の普及に伴い、乳房温存手術と乳房全摘再建との選択という新しい問題に直面している。根治性の確立した照射併用の乳房温存手術において、整容性の担保のためには切除量（10-20%以下）が重要であるが、従来のフックワイヤーを用いた非限局型DCISへの乳房温存手術では手技の不安定性とともに、特に切除量予測つまり整容性予測が困難であり、乳房全摘再建との選択に苦慮することが少なくなかった。そこで我々はDCIS描出能に優れるMRIの2次元画像上での正確な切除量予測とその画像の乳房皮膚上への投影による正確な切除法（MRI-Guided Quadrantectomy）を考案した。今回、従来法との治療成績を比較し、さらにMRIとマンモグラフィによるDCISの描出能を画像的に直接比較することで我々の手技の有用性を報告する。（患者と方法）2004年から2009年までに2cm以上の石灰化を有し、術前組織診にてDCISと診断された患者に対して、多中心性病変症例を除外し、切除量の予測（適応は20%以下）を2004年から2006年の前期はProne MRIで、2007年から2009年の後期はSupine MRIで施行した。前期では32例にフックワイヤーによるQuadrantectomyが、後期では54例にMRI-Guided Quadrantectomyが施行された。治療成績をhistologicalに比較し、さらに後期群においてMRI描出範囲、標本マンモグラフィ上での石灰化範囲および病理標本上でのDCIS進展範囲を画像解析ソフトにより計測し、直接比較した。（結果）術前MMG上での石灰化の長径は、前期（平均3.58cm）が後期（平均4.08cm）に比して有意に短かった（p=0.017）。Prone MRIによる予測切除量の過大評価が示唆された。術中再切除率は前期（53.1%）に比して後期（9.3%）で有意に低下し（p=0.00001）、病理での断端露出率も前期（18.8%）に比して後期（3.7%）で有意に低下した（p=0.02）。MRI、石灰化および病理の3者の直接比較では、石灰化範囲がMRIおよび病理範囲に対して有意に小さく（p=0.039, p=0.0006）、MRIと病理の間には有意差はなかった。DCISの描出における標本マンモグラフィに対するSupine MRIの優位性が明らかとなった。（結論）石灰化を標的とするフックワイヤーによる従来法に対して、MRI-Guided Quadrantectomyは非限局性DCISの切除量を予測可能とし、さらにDCIS描出能の優位性から治療成績を改善することが示唆された。
乳癌前化学療法後の病理学的完全消失の定義とその予後はIntrinsic subtype別に異なる
- 演 者：
- 和田 徳昭
- 所属機関：
- 国立がん研究セ東病 乳腺外科
【背景・目的】乳癌術前化療(NAC)後のpathologic complete response (pCR)の定義は様々であり、subtype別にpCRと予後の影響を明らかにする．【対象・方法】NAC後2002.6から2012.12までに根治手術を施行した浸潤性乳癌Stage II-III 452例を対象とした．針生検の結果からLuminal A (LA; 108例)、Luminal B-Ki67高値 (LB-Ki; 89例)、Luminal B-HER2陽性 (LB-HER2; 38例)、HER2陽性 (HER2; 77例)、Triple Negative (TN; 140例)にsubtype分類した．NACには全例Anthracycline / Taxaneが使用されており、Herceptin使用は57例であった．腫瘍本体の癌遺残により3群に分類した．病理学的完全消失群：ypT0 49例、乳管内成分のみ遺残群：ypTis 55例、浸潤癌遺残群：ypTinv 348例．ypT0とypTisを合わせてpCRと定義する．観察期間中央値51ヶ月[6-135]であり、ｐ<0.05を有意差ありとした．【結果】年齢中央値53歳[26-76]で、化療前臨床的腫瘍径中央値4.0cm[1.1-15]．全体でのypT0, ypTis, ypTinv頻度はそれぞれ11％、12％、77％であった．subtype別でその頻度は異なり、LuminalだとpCRは2-11％と低くかった．non-Luminalにおいて、TNではypT0, ypTisがそれぞれ19％, 11%、HER2では18％、36％であり、HER2ではypTisの頻度が高く有意差を認めた．全生存率(OS)を比較すると全体ではypT0が最も予後良好で5年累積生存率97％、一方ypTisとypTinvはそれぞれ84％と80％であった．ypT0と残り2群にはKaplan-Meier曲線にてLog-rank testで有意差を認めたが、ypTisとypTinv群間に差はなかった．ypTis群内ではリンパ節転移ありが有意に予後不良であった．subtype別のOSはLuminalは全体として予後が良かった．pCR率の高いTN、HER２の予後が全体の中では悪く、特にTNではypT0とならなければ予後は期待できなかった．LuminalのNAC後pTinvでは、リンパ節転移陽性と化療後のKi67高値が有意に予後不良に影響していた． 【まとめ】NAC後ypT0は全症例で予後良好の指標となる．pCRの予後に対する影響はsubtypeで異なる．non-LuminalでypTisの予後はypTinvと同等で、特にリンパ節転移ありが不良である．LuminalではypT0達成は困難でNACの適応にはならないであろう．Luminalはnon-Luminalと比べて長期予後は期待できるが、ypTinvであった場合、リンパ節転移陽性、遺残浸潤癌のKi67高値が予後不良の指標である．
Ph III BOLERO-2 study of everolimus plus exemestane: Japanese subgroup analysis
- 演 者：
- Norikazu Masuda
- 所属機関：
- Department of Surgery, Breast Oncology, National Hospital Organization,
Osaka National Hospital, Japan
Background: In BOLERO-2, an international study, mTOR inhibitor everolimus (EVE) + exemestane (EXE) more than doubled progression-free survival (PFS) vs placebo (PBO) + EXE (6.9 months vs. 2.8 months) in patients with hormone-receptor-positive (HR+), HER2-negative advanced breast cancer recurring or progressing on/after nonsteroidal aromatase inhibitors (NSAI) (Baselga J, et al. NEJM 2012). Ito et al. reported Japanese patients in the trial treated with EVE + EXE showed similar PFS benefits as the overall population and a manageable safety profile (JSMO 2012). This report presents the updated data including final PFS at 18 months follow-up from the Japanese population.
Methods: The primary endpoint was PFS by local assessment. Secondary endpoints included overall survival (OS), objective response rate (ORR), clinical benefit rate (CBR), and safety. Eligible patients were randomized (2:1) to EVE, (10mg/day) or PBO, with both arms receiving EXE (25mg/day). Treatment was continued until disease progression, unacceptable toxicity or withdrawal of consent.
Results: Of 724 patients from 24 countries enrolled in this study, 106 patients were Japanese (71 EVE+EXE and 35 PBO + EXE). The final PFS in the Japanese population showed the addition of EVE to EXE prolonged median PFS (8.5 months vs 4.2 months; P = 0.012), increased ORR (22.5% vs 0%), and CBR (62.0% vs 25.7%) compared with PBO+EXE. In the EVE + EXE arm, most common adverse events (AEs) were stomatitis (88.7%), rash (54.9%), and dysgeusia (31.0%). Although the incidence of non-infectious lung-related AEs were 31.0% (all grade), which was higher than in the overall population, the majority of these events were grade 1 or 2 (4.2% of grade3 and 0% of grade4) and manageable.
Conclusion: These updated results were consisting with previous report. Therefore, EVE + EXE is a promising new therapeutic option for Japanese women with HR+, HER2-negative advanced breast cancer who have recurred/progressed on or after NSAIs.
新規メタアナリシス手法を用いた多様な抗HER2分子標的薬における最適レジメンの検討
- 演 者：
- 林田 哲
- 所属機関：
- 慶應義塾大学医学部 一般・消化器外科
[背景] HER2陽性乳癌に対する術前・術後補助化学療法は,trastuzumab (T-mab; T)を含むレジメンが現在主流である.しかし,術前化学療法を対象とした複数の大規模臨床試験の結果から,pertuzumab (P-mab; P)もしくはlapatinib(L)をT-mabに加えた,いわゆるdual targeting therapyにより,良好なpCR率が得られることが示された.さらに,T-DM1等の複数の新薬が進行再発乳癌に対して良好な成績をおさめるに至り,近い将来に術前・術後補助化学療法のレジメン選択において,抗HER2薬の「どの組み合わせが最良か？」という大きな問題に直面すると予想される.Bayesian network meta-analysisは,異なる複数の臨床試験[A vs B]および[B vs C]の結果から,間接比較である[A vs C]の優劣を統計学的に統合解析する手法である.本手法を用いて,HER2陽性乳癌に対する術前治療の前向きランダム化比較試験を対象とし,各治療アームの有用性・安全性の比較検討を行った.[方法] 定義されたmesh termにより検索された1048の報告のうち,適格基準に合致した10種類の臨床試験を対象として解析した.これら臨床試験に含まれる,化学療法(CT)・T-mab・Lapatinib・P-mabおよびその併用を含む7種類のレジメンを直接および間接比較の検討を行った.評価項目は,pCR率・治療完遂率・Grade3以上の有害事象(下痢,好中球減少),Grade2以下の心毒性とした.pCRは乳房およびリンパ節での浸潤巣の消失と定義した.[結果と考察] Dual targeting therapyは他のレジメンと比較し良好なpCR率を認めたが(CT+T+P vs CT+T, OR; 2.29, [1.02-5.02], p=0.02; CT+T+L vs CT+T OR; 2.08, [1.18-3.56] ),これら両レジメン間には有意差は認めず(CT+T+P vs CT+T+L, OR; 1.11, [0.42-2.86]),完遂率・有害事象に関してはP-mabを含むレジメンで良好な傾向であった.また,Grade2以下の心毒性はレジメン間での有意差は認められなかった.Surface under the cumulative ranking probability curveを用いた各レジメンにおける順位付けでは,同様にCT+T+Pが最も優れていたが,現在の標準治療であるCT+TはpCR率・完遂率・有害事象発現のバランスに優れ,増加する一方の医療コストも同時に考慮すれば,新薬が使用可能となった後も非常に有用なレジメンであり続けることが示唆された.今後日本でもP-mabおよびT-DM1が使用可能になると予想されるが,本研究の結果をもとに,有用な臨床試験を実施することが可能となると考えられた.
A Phase 1b Trial of Trastuzumab Emtansine in Combination with Pertuzumab
- 演 者：
- Hiroji Iwata
- 所属機関：
- Breast Oncology, Aichi Cancer Center, Japan
BackgroundTrastuzumab emtansine (T-DM1) is an antibody-drug conjugate composed of trastuzumab, a stable linker, and DM1 (a microtubule inhibitor). EMILIA, a pivotal phase 3 study of T-DM1 in patients with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC) previously treated with trastuzumab and a taxane, met both co-primary efficacy endpoints of progression-free survival and overall survival (Verma, NEJM 2012). In a phase 1b/2 study, the combination of T-DM1 and pertuzumab (a HER2 dimerisation inhibitor) was shown to have an encouraging safety and efficacy profile in non-Japanese patients with HER2-positive MBC previously treated with trastuzumab (Miller, ASCO 2010). Here we report the tolerability and safety of this combination in Japanese patients.MethodsJO22992 is a phase Ib, multicenter, single-arm trial in Japanese patients with HER2-positive MBC. Patients received T-DM1 (3.6 mg/kg) with full-dose pertuzumab (840 mg loading dose, then 420 mg maintenance dose) given every 3 weeks until progression disease or unacceptable toxicity. Key eligibility criteria were ECOG PS of 0 to 2 and prior treatment with trastuzumab and chemotherapy. The primary endpoints were tolerability and pharmacokinetics; the secondary endpoint was tumor response. ResultsSix patients were enrolled. Median age was 57.5 years (range, 46-68). Median duration of treatment was 11 cycles (range, 1-32). Grade>3 adverse events (AEs) were increased AST, decreased LVEF and neutropenia (n=1 each). Grade3 decreased LVEF occurred at cycle1 led to discontinuation, but recovered within 30 days. Two serious AEs occurred in 1 patient each: hemorrhagic gastric ulcer and epistaxis. The pharmacokinetic parameters of each drug were similar to those seen in single-agent trials. Overall response rate was 50%.ConclusionThe combination of T-DM1 with pertuzumab has encouraging tolerability in Japanese patients with HER2-positive MBC; these results warrant further evaluation in this patient population.
HER2陽性転移性乳癌患者を対象としたトラスツズマブ エムタンシンの安全性の検討
- 演 者：
- 土井原 博義
- 所属機関：
- 岡山大 乳腺・内分泌外科
背景：トラスツズマブ エムタンシン（T-DM1）は，チューブリン重合阻害作用を有するDM1をHER2陽性細胞へ特異的に送達する抗体薬物複合体（ADC）であり，トラスツズマブと同様に， HER2の細胞増殖シグナル阻害活性やHER2 sheddingの抑制作用，抗体依存性細胞障害作用（ADCC）を有することが示されている。また，タキサン系薬剤及びトラスツズマブ既治療のHER2陽性転移性乳癌を対象とした海外第III相臨床試験（EMILIA試験）において，T-DM1は主要評価項目である無増悪生存期間および全生存期間を有意に延長した（Verma, NEJM 2012）。本邦では日本人患者におけるT-DM1の有効性，安全性を評価するため第II相臨床試験を実施した。その結果より安全性に関する検討をおこなった。方法：JO22997試験は，HER2陽性の転移性乳癌に対する治療歴を有する日本人患者を対象として，T-DM1 3.6 mg/kg を3週間間隔で投与する第II相臨床試験である。有害事象の判定にはNCI-CTCAE ver. 4.0を用い，治験担当医師の判断によりT-DM1との因果関係を判定した。結果：本試験に登録された76例の内，73例が安全性評価対象集団として取り扱われた。全Grade の血小板減少症は27.4%，肝毒性（肝酵素上昇）は34.2%の被験者に認められた。これらの内，Grade 3以上の有害事象の多くは，T-DM1の初回又は2回目の投与後に発現した。また，投与中止に至った症例は5例（6.8%）であった。心機能障害（LVEF低下）は1例（1.4%）に認められた。末梢性ニューロパチーは16.4%に認められたが，そのほとんどはGrade 1又は2であった。脱毛は有害事象として報告されなかった。65歳未満（59例）と65歳以上（14例）の患者集団におけるGrade3以上の有害事象の発現率に差異は認められなかった。結論：T-DM1は，治療歴を有するHER2陽性転移性乳癌の日本人患者において，Grade 3以上の有害事象の発現率は海外臨床試験よりも高かったが，忍容性は良好であると考えられた。Grade 3以上の血小板減少症および肝毒性は，治療初期の段階で最も多く認められた。また，65歳未満と 65歳以上の患者集団の安全性プロファイルに差異は認められなかった。
ER陽性・HER2陰性乳癌における予後因子としてのPgR発現状況の重要性
- 演 者：
- 黒住 献
- 所属機関：
- 埼玉県立がんセンター 乳腺外科
近年，ER陽性・HER2陰性乳癌ではKi67の標識率によって予後の良好なLumina A群と不良なB群に分類することがスタンダードになってきたが，さらに最近ではPgRの発現状況も重要な予後因子になる可能性が示唆されている．今回，我々は日本人のER陽性・HER2陰性乳癌症例においてPgR発現状況と長期的予後との関連性について検討し，予後予測の至適なcutoff値について追究したので報告する．【症例と方法】2000年から2001年に当院で手術を施行した5mm以上の浸潤部分のあるInvasive carcinoma, no special type (NST)のうちER陽性，HER2陰性であった177例を対象とした．中央観察期間は131か月であった．免疫染色の判定では，ERはASCO/CAPの基準である1%以上を陽性とした．PgRはAllred (A-)scoreとJ-scoreで評価し，各scoreと長期予後との関連性について検討を行った．また，J-score 3aと3bの中間的な位置にある20%についても検討を行い，最も有意なp値を示すcutoffを追究した．【結果】A-score (score 2-8)では，7点以上を陽性とした場合，PgR陽性群が陰性群に比べて無再発生存率（RFS）と乳癌特異的生存率（CSS）の両方において最も有意に良好であった（p=0.0032，p=0.0001）．proportion score (score 1-5)では，4点以上(>1/3)を陽性とした場合，陽性群と陰性群のRFSとCSSに最も有意な差が認められた（p=0.0016，p=0.007）．J-score (1-3b)では，3b(>50%)を陽性とした場合が，RFSおよびCSSで最も有意な差がみられた（p=0.0022，p=0.0002）．score 3aと3bの間の占有率20％以上を陽性とした場合，陽性群と陰性群とのRFSとCSSは全てのcutoff値の中で最も小さいp値が得られた（p=0.0003，p<0.0001）．nuclear grade 1，2群に限った場合でも，PgR発現において20％をcut offとした場合にCSSにもっとも大きな差が認められた（p=0.0016）．【考察】日本人のER陽性，HER2陰性乳癌においてPgRの発現状況が有意な予後因子であることが明らかになった．cutoffについては陽性細胞の占有率と強度の両方を考慮したA-scoreよりも占有率20％をcutoff値にした場合の方が低いp値が得られることが示された．予後良好とされているER陽性・HER2陰性，NG低値な乳癌においてもKi67とは別にPgRの発現状況を評価することにより，さらに予後良好な群を選別できる可能性が示唆された．
加速乳房部分照射法の多施設共同臨床試験Secondary endpoints
- 演 者：
- 吉田 謙
- 所属機関：
- 大阪医科大学 放射線科
厚生労働省がん研究助成金「HDR組織内照射等の標準化の研究」班では、組織内照射を使った加速乳房部分照射(APBI=Accelerated Partial Breast Irradiation）の多施設共同臨床試験（UMIN000001677）を実施し、登録を終了した。 (目的) 2012年11月15日現在でのSecondary endpoints（有害事象発現割合、局所制御率、美容効果）について報告する。 (対象と方法) 3cm以下pN0M0、35歳以上、ホルモンレセプタ陽性、断端陰性乳癌に対して、術後（45例）ないし術中（1例）アプリケータ留置によるAPBIを施行した。臨床結果をCase Report Formで集計した。(結果)経過観察639日(134-1088日)時点で、急性期有害事象は、放射線皮膚炎G2 7%、G1 48%、感染G1 2%、気胸G1 2%であった。遅発性有害事象は、色素沈着G1 33%、色素脱失G1 2%、線維化G3 4%、G2 11%、G1 37%、疼痛G3 2%、G2 7%、G1 30%、軟部組織壊死（脂肪壊死）G2 2%、肋骨骨折 G2 2%、毛細管拡張G1 7%であった。制御率は、同側・対側とも乳房内再発なし、領域リンパ節再発なし、遠隔転移なしであった。美容効果は、Excellent/Goodが刺入前100%(n=46)、12カ月後93%(n=43)、24カ月後93%(n=15)、36カ月後100%(n=2)であった。 (結論)経過観察21ヶ月時点での有害事象、局所制御、美容効果は、急性期皮膚炎を除き文献データの範疇であった。急性期皮膚炎は、欧米のデータ(2%)よりもG2の割合が高かった。
Efficacy of zoledronic acid in postmenopausal women with adjuvant letrozole
- 演 者：
- Norio Kohno
- 所属機関：
- Tokyo Medical Univ. Hospital, Japan
(Background)We reported 12-month results of upfront zoledronic acid (ZOL) therapy prevented bone loss in postmenopausal Japanese women who were receiving adjuvant letrozole. But the examination in the long term of aromatase inhibitor-associated bone loss has not been proved in the Japanese or Asia women. (Methods) Postmenopausal women with hormone receptor positive early breast cancer (BC) patients receiving adjuvant letrozole were randomly assigned to receive either upfront or delayed-start ZOL (4mg intravenously every 6 months) for 5 years. The delayed group received ZOL when lumbar spine (L2-L4) BMD decreased to less than young adult mean (YAM) -2.0 S.D or when a nontraumatic fracture occurred. The primary endpoint of this study was to compare the changes in L1-L4 BMD at month 12 between the groups. Secondary endpoints, measured at other predetermined timepoints, included comparing changes in L1-L4, L2-L4 and total hip (TH) BMD and markers of bone turnover, fracture incidence, and time to disease recurrence. We report the results of 36-month interim analysis. (Results) At 36 months, mean change in L1-L4 BMD was 10.7% higher in the upfront group than in the delayed group ( 95% CI, 9.2% to 12.1%; p< 0.001 ), L2-L4 BMD was 10.9% higher ( 95% CI, 9.3% to 12.5%; p< 0.001 ), and TH BMD was 6.7% higher ( 95% CI, 5.3% to 8.1%; p< 0.001 ). The incidence of fracture was significantly decreased in the upfront group (upfront, 2 (2.0%) vs. delayed, 9 (9.3%), p=0.033). By month 36, 11 patients (11.3%) in the delayed group initiated ZOL therapy. There was no significant difference of adverse events other than fever with ZOL at the first treatment between the two groups. (Conclusion) Upfront ZOL seems to be the preferred treatment strategy versus delayed administration, as it is significantly and progressively increase BMD in postmenopausal Japanese women with early BC who were receiving adjuvant letrozole for 36 months.
